Microbial Indoles at the Gut-Immune-Brain Interface During Stress: Metabolism, Signaling, and Neuroimmune Effects

Олександра Абрат

doi:10.15330/jpnubio.13.62-81

Автор(и)

Олександра Абрат кафедра біохімії та біотехнології, Карпатського національного університету імені Василя Стефаника https://orcid.org/0000-0003-4477-3032

DOI:

https://doi.org/10.15330/jpnubio.13.62-81

Ключові слова:

кишкова мікробіота, метаболізм триптофану, мікробні індоли, стрес, вісь кишечник-імунна система-мозок, нейроімунітет

Анотація

Мікробний метаболізм триптофану, що надходить із їжею, є однією з ключових біохімічних ланок, які поєднують кишкову екосистему, імунітет слизових оболонок, цілісність бар’єрів і функціонування центральної нервової системи за умов стресу. У цьому огляді узагальнено сучасні дані про мікробні індольні метаболіти у межах осі кишечник-імунна система-мозок із чітким розмежуванням прямих причинно-наслідкових доказів, асоціативних спостережень та результатів, отриманих у моделях захворювань, не пов’язаних безпосередньо зі стресом. Утворення індольних метаболітів значною мірою визначається доступністю субстратів, харчовими волокнами, придатними до мікробної ферментації, обміном метаболітами між різними видами мікроорганізмів та pH кишкового вмісту, тоді як сам таксономічний склад мікробіоти не дає повного уявлення про її метаболічну активність. Після утворення індольні похідні взаємодіють із різними рецепторними системами хазяїна – насамперед з арил-вуглеводневим рецептором, а також із рецептором прегнану X та рецептором, активованим проліфераторами пероксисом β/δ. Біологічні ефекти цих сполук істотно залежать від конкретного метаболіту, його концентрації, тканини-мішені та запального контексту, тому мікробні індоли не можна розглядати як універсально захисні постбіотики. Наявні дані свідчать про їхній вплив на симпатоадреналову відповідь, тоді як прямі докази участі окремих індольних метаболітів у регуляції класичної гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі поки що обмежені. Узагальнення наявних результатів і виявлених методологічних прогалин дає підстави розглядати мікробні індоли як динамічні й контекст-залежні сигнальні молекули, залучені до відповіді організму на стрес, а не як апріорі захисні чинники.

Посилання

AbuSalim, J. E., Olszewski, K., Youssef, S., Mitchell, S. J., Hunter, C. J., Little, J., Sidebottom, A., Boyer, J. A., Knutson, S. D., Samarah, L. Z., MacArthur, M. R., Henneberg, A. L., Ryseck, R.-P., Opitz, C. A., MacMillan, D. W. C., Donia, M. S., Pamer, E. G., Imam, S., Lehmann, C. J., Odenike, O., & Rabinowitz, J. D. (2026). Host metabolism can produce many indoles and phenols independently of the microbiome. Nature Metabolism, 8(7), 1528–1544. https://doi.org/10.1038/s42255-026-01550-8

Bahman, F., Choudhry, K., Al-Rashed, F., Al-Mulla, F., Sindhu, S., & Ahmad, R. (2024). Aryl hydrocarbon receptor: current perspectives on key signaling partners and immunoregulatory role in inflammatory diseases. Frontiers in Immunology, 15, 1421346. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1421346

Bansal, T., Alaniz, R. C., Wood, T. K., & Jayaraman, A. (2010). The bacterial signal indole increases epithelial-cell tight-junction resistance and attenuates indicators of inflammation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(1), 228–233. https://doi.org/10.1073/pnas.0906112107

Bhattarai, Y., Williams, B. B., Battaglioli, E. J., Whitaker, W. R., Till, L., Grover, M., Linden, D. R., Akiba, Y., Kandimalla, K. K., Zachos, N. C., & Kashyap, P. C. (2018). Gut microbiota-produced tryptamine activates an epithelial G-protein-coupled receptor to increase colonic secretion. Cell Host & Microbe, 23(6), 775–785.e5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.004

Brinck, J. E., Laursen, M. F., Pedersen, M., Carey, M. R., Procházková, N., Jørgensen, M. S., Mortensen, M. S., Lauritzen, L., Pedersen, O., Roager, H. M., Licht, T. R., & Sinha, A. K. (2026). pH regulates gut bacterial tryptophan metabolism. npj Biofilms and Microbiomes, 12, 72. https://doi.org/10.1038/s41522-026-00935-7

Cryan, J. F., O’Riordan, K. J., Cowan, C. S. M., Sandhu, K. V., Bastiaanssen, T. F. S., Boehme, M., Codagnone, M. G., Cussotto, S., Fulling, C., Golubeva, A. V., Guzzetta, K. E., Jaggar, M., Long-Smith, C. M., Lyte, J. M., Martin, J. A., Molinero-Perez, A., Moloney, G., Morelli, E., Morillas, E., O’Connor, R., Cruz-Pereira, J. S., Peterson, V. L., Rea, K., Ritz, N. L., Sherwin, E., Spichak, S., Teichman, E. M., van de Wouw, M., Ventura-Silva, A. P., Wallace-Fitzsimons, S. E., Hyland, N., Clarke, G., & Dinan, T. G. (2019). The microbiota-gut-brain axis. Physiological Reviews, 99(4), 1877–2013. https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2018

Dodd, D., Spitzer, M. H., Van Treuren, W., Merrill, B. D., Hryckowian, A. J., Higginbottom, S. K., Le, A., Cowan, T. M., Nolan, G. P., Fischbach, M. A., & Sonnenburg, J. L. (2017). A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites. Nature, 551(7682), 648–652. https://doi.org/10.1038/nature24661

Gheorghe, C. E., Leigh, S.-J., Tofani, G. S. S., Bastiaanssen, T. F. S., Lyte, J. M., Gardellin, E., Govindan, A., Strain, C., Martinez-Herrero, S., Goodson, M. S., Kelley-Loughnane, N., Cryan, J. F., & Clarke, G. (2024). The microbiota drives diurnal rhythms in tryptophan metabolism in the stressed gut. Cell Reports, 43(4), 114079. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114079

Jaglin, M., Rhimi, M., Philippe, C., Pons, N., Bruneau, A., Goustard, B., Daugé, V., Maguin, E., Naudon, L., & Rabot, S. (2018). Indole, a signaling molecule produced by the gut microbiota, negatively impacts emotional behaviors in rats. Frontiers in Neuroscience, 12, 216. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00216

Jin, H. L., Choi, Y., & Jeong, K. W. (2017). Crosstalk between aryl hydrocarbon receptor and glucocorticoid receptor in human retinal pigment epithelial cells. International Journal of Endocrinology, 2017, 5679517. https://doi.org/10.1155/2017/5679517

Laursen, M. F., Sakanaka, M., von Burg, N., Mörbe, U., Andersen, D., Moll, J. M., Pekmez, C. T., Rivollier, A., Michaelsen, K. F., Mølgaard, C., Lind, M. V., Dragsted, L. O., Katayama, T., Frandsen, H. L., Vinggaard, A. M., Bahl, M. I., Brix, S., Agace, W., Licht, T. R., & Roager, H. M. (2021). Bifidobacterium species associated with breastfeeding produce aromatic lactic acids in the infant gut. Nature Microbiology, 6, 1367–1382. https://doi.org/10.1038/s41564-021-00970-4

Li, G., & Young, K. D. (2013). Indole production by the tryptophanase TnaA in Escherichia coli is determined by the amount of exogenous tryptophan. Microbiology, 159(2), 402–410. https://doi.org/10.1099/mic.0.064139-0

Li, G., & Young, K. D. (2015). A new suite of tnaA mutants suggests that Escherichia coli tryptophanase is regulated by intracellular sequestration and by occlusion of its active site. BMC Microbiology, 15, 14. https://doi.org/10.1186/s12866-015-0346-3

Li, Q., de Oliveira Formiga, R., Puchois, V., Creusot, L., Ahmad, A. H., Amouyal, S., Campos-Ribeiro, M. A., Zhao, Y., Harris, D. M. M., Lasserre, F., Ellero-Simatos, S., Guillou, H., Huang, Z., Brot, L., Hu, Y., Chollet, L., Danne, C., Scandola, C., Ledent, T., Chevreux, G., Argüello, R. J., De Carvalho Bittencourt, M., Bettinger, J., D’Aveni-Piney, M., Moulin, D., Schreiber, S., Aden, K., Rolhion, N., Michel, M.-L., Wai, T., & Sokol, H. (2025). Microbial metabolite indole-3-propionic acid drives mitochondrial respiration in CD4⁺ T cells to confer protection against intestinal inflammation. Nature Metabolism, 7, 2510–2530. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01396-6

Mayer, E. A., Tillisch, K., & Gupta, A. (2015). Gut/brain axis and the microbiota. The Journal of Clinical Investigation, 125(3), 926–938. https://doi.org/10.1172/JCI76304

Mir, H.-D., Milman, A., Monnoye, M., Douard, V., Philippe, C., Aubert, A., Castanon, N., Vancassel, S., Guérineau, N. C., Naudon, L., & Rabot, S. (2020). The gut microbiota metabolite indole increases emotional responses and adrenal medulla activity in chronically stressed male mice. Psychoneuroendocrinology, 119, 104750. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2020.104750

Morais, L. H., Schreiber, H. L., IV, & Mazmanian, S. K. (2021). The gut microbiota–brain axis in behaviour and brain disorders. Nature Reviews Microbiology, 19(4), 241–255. https://doi.org/10.1038/s41579-020-00460-0

Roager, H. M., & Licht, T. R. (2018). Microbial tryptophan catabolites in health and disease. Nature Communications, 9, 3294. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05470-4

Rosell-Cardona, C., Knox, E. G., Sanchez-Díaz, P., Leigh, S.-J., Tirelli, E., Goodson, M. S., Kelley-Loughnane, N., Aburto, M. R., Kittel-Schneider, S., Cryan, J. F., & Clarke, G. (2026). Microbial tryptophan metabolites modulate blood-brain and gut barriers in vitro. Neuroscience Applied, 5, 106876. https://doi.org/10.1016/j.nsa.2025.106876

Roth, W., Zadeh, K., Vekariya, R., Ge, Y., & Mohamadzadeh, M. (2021). Tryptophan metabolism and gut-brain homeostasis. International Journal of Molecular Sciences, 22(6), 2973. https://doi.org/10.3390/ijms22062973

Rothhammer, V., Borucki, D. M., Tjon, E. C., Takenaka, M. C., Chao, C.-C., Ardura-Fabregat, A., de Lima, K. A., Gutiérrez-Vázquez, C., Hewson, P., Staszewski, O., Blain, M., Healy, L., Neziraj, T., Borio, M., Wheeler, M., Dragin, L. L., Laplaud, D. A., Antel, J., Alvarez, J. I., Prinz, M., & Quintana, F. J. (2018). Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites. Nature, 557(7707), 724–728. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0119-x

Rothhammer, V., Mascanfroni, I. D., Bunse, L., Takenaka, M. C., Kenison, J. E., Mayo, L., Chao, C.-C., Patel, B., Yan, R., Blain, M., Alvarez, J. I., Kébir, H., Anandasabapathy, N., Izquierdo, G., Jung, S., Obholzer, N., Pochet, N., Clish, C. B., Prinz, M., Prat, A., Antel, J., & Quintana, F. J. (2016). Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor. Nature Medicine, 22(6), 586–597. https://doi.org/10.1038/nm.4106

Safe, S., Lee, S.-O., & Jin, U.-H. (2013). Role of the aryl hydrocarbon receptor in carcinogenesis and potential as a therapeutic target. Toxicological Sciences, 135(1), 1–16. https://doi.org/10.1093/toxsci/kft128

Sinha, A. K., Laursen, M. F., Brinck, J. E., Rybtke, M. L., Hjørne, A. P., Procházková, N., Pedersen, M., Roager, H. M., & Licht, T. R. (2024). Dietary fibre directs microbial tryptophan metabolism via metabolic interactions in the gut microbiota. Nature Microbiology, 9, 1964–1978. https://doi.org/10.1038/s41564-024-01737-3

Stejskalova, L., Rulcova, A., Vrzal, R., Dvorak, Z., & Pavek, P. (2013). Dexamethasone accelerates degradation of aryl hydrocarbon receptor (AHR) and suppresses CYP1A1 induction in placental JEG-3 cell line. Toxicology Letters, 223(2), 183–191. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2013.09.014

Sudo, N., Chida, Y., Aiba, Y., Sonoda, J., Oyama, N., Yu, X.-N., Kubo, C., & Koga, Y. (2004). Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. The Journal of Physiology, 558(Pt 1), 263–275. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2004.063388

Sun, J., Zhang, Y., Kong, Y., Ye, T., Yu, Q., Kumaran Satyanarayanan, S., Su, K.-P., & Liu, J. (2022). Microbiota-derived metabolite indoles induced aryl hydrocarbon receptor activation and inhibited neuroinflammation in APP/PS1 mice. Brain, Behavior, and Immunity, 106, 76–88. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.08.003

Tofani, G. S. S., Leigh, S.-J., Gheorghe, C. E., Bastiaanssen, T. F. S., Wilmes, L., Sen, P., Clarke, G., & Cryan, J. F. (2025). Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system. Cell Metabolism, 37(1), 138–153.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.003

Venkatesh, M., Mukherjee, S., Wang, H., Li, H., Sun, K., Benechet, A. P., Qiu, Z., Maher, L., Redinbo, M. R., Phillips, R. S., Fleet, J. C., Kortagere, S., Mukherjee, P., Fasano, A., Le Ven, J., Nicholson, J. K., Dumas, M.-E., Khanna, K. M., & Mani, S. (2014). Symbiotic bacterial metabolites regulate gastrointestinal barrier function via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like receptor 4. Immunity, 41(2), 296–310. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.014

Wang, D., Ding, X., & Rather, P. N. (2001). Indole can act as an extracellular signal in Escherichia coli. Journal of Bacteriology, 183(14), 4210–4216. https://doi.org/10.1128/JB.183.14.4210-4216.2001

Wang, T.-T., Luo, Y.-J., Feng, W., Jiang, L.-X., Yu, Q.-S., He, Y.-T., Guan, L., Zhu, B.-Q., Jiang, H., Li, M., Liu, R., Wang, J., & Li, Y.-D. (2026). Gut microbial metabolism via hippocampal indole-AhR signaling regulates emotional symptoms. Cell Metabolism, 38(8), 1668–1684.e8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.003

Wei, G. Z., Martin, K. A., Xing, P. Y., Agrawal, R., Whiley, L., Wood, T. K., Hejndorf, S., Ng, Y. Z., Low, J. Z. Y., Rossant, J., Nechanitzky, R., Holmes, E., Nicholson, J. K., Tan, E. K., Matthews, P. M., & Pettersson, S. (2021). Tryptophan-metabolizing gut microbes regulate adult neurogenesis via the aryl hydrocarbon receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(27), e2021091118. https://doi.org/10.1073/pnas.2021091118

Wei, W., Liu, Y., Hou, Y., Cao, S., Chen, Z., Zhang, Y., Cai, X., Yan, Q., Li, Z., Yuan, Y., Wang, G., Zheng, X., & Hao, H. (2024). Psychological stress-induced microbial metabolite indole-3-acetate disrupts intestinal cell lineage commitment. Cell Metabolism, 36(3), 466–483.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.026

Williams, B. B., Van Benschoten, A. H., Cimermancic, P., Donia, M. S., Zimmermann, M., Taketani, M., Ishihara, A., Kashyap, P. C., Fraser, J. S., & Fischbach, M. A. (2014). Discovery and characterization of gut microbiota decarboxylases that can produce the neurotransmitter tryptamine. Cell Host & Microbe, 16(4), 495–503. https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.09.001

Wlodarska, M., Luo, C., Kolde, R., d’Hennezel, E., Annand, J. W., Heim, C. E., Krastel, P., Schmitt, E. K., Omar, A. S., Creasey, E. A., Garner, A. L., Mohammadi, S., O’Connell, D. J., Abubucker, S., Arthur, T. D., Franzosa, E. A., Huttenhower, C., Murphy, L. O., Haiser, H. J., & Xavier, R. J. (2017). Indoleacrylic acid produced by commensal Peptostreptococcus species suppresses inflammation. Cell Host & Microbe, 22(1), 25–37.e6. https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.06.007

Yu, W., Xiao, Y., Jayaraman, A., Yen, Y.-C., Lee, H. U., Pettersson, S., & Je, H. S. (2025). Microbial metabolites tune amygdala neuronal hyperexcitability and anxiety-linked behaviors. EMBO Molecular Medicine, 17, 249–264. https://doi.org/10.1038/s44321-024-00179-y

Zelante, T., Iannitti, R. G., Cunha, C., De Luca, A., Giovannini, G., Pieraccini, G., Zecchi, R., D’Angelo, C., Massi-Benedetti, C., Fallarino, F., Carvalho, A., Puccetti, P., & Romani, L. (2013). Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity, 39(2), 372–385. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.08.003

Zünd, J. N., Mujezinovic, D., Reichlin, M., Plüss, S., Caflisch, M., Robinson, S., Lacroix, C., & Pugin, B. (2025). Novel cross-feeding human gut microbes metabolizing tryptophan to indole-3-propionate. Gut Microbes, 17(1), 2501195. https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2501195